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노화와 질병
  • 인체는 주위 환경으로부터 끊임 없이 유해한 자극을 받게 되며 이에 대한 방어 기전으로 항상성을 유지하는 능력이 있다. 노화(aging)란 나이가 듦에 따라 각종 환경 물질, 자외선 등의 여러가지 위해 요인들에 반복적으로 노출됨으로써 인체 기관의 항상성 유지 기능이 점차 저하되거나 파탄되는 것을 의미한다. 지금까지 알려진 노화 기전은 나이가 들면서 불가피하게 계속되는 세포 손상으로 인해 노화된 세포들이 점점 많아지게 되고, 이들이 방출하는 ‘노화 관련 분비물질(senescence-associated secretory phenotype, SASP)’은 자신 뿐만 아니라 주위의 노화되지 않은 정상적인 세포나 조직에도 나쁜 영향을 끼침으로써 결국 기관들과 신체 전체에 노화를 유도 한다.
  • 노화 기전의 중심 개념인 ‘세포손상’이란 일반적으로 세포 내·외 매트릭스 간, 세포-세포 간 소통 기전의 손상, DNA를 포함하는 유전체의 손상, 에너지 생산 공장인 미토콘드리아의 손상, 불필요한 단백질이나 대사 찌꺼기들의 청소 기전 손상 등으로, 세포내의 주요 신호경로와 기능들이 점차 복합적으로 상실되고 세포손상-노화 간 상보적 증폭 경로들이 복잡하게 얽히는 현상을 일컫는다.
  • 대부분의 경우 이러한 세포손상-노화 간 상보적 증폭 현상은 질병으로 이어지게 된다. 나이 듦이 주요 위험요소로 작용하여 급속히 증가하는 노화 관련 질병은 관절염, 만성폐쇄성폐질환, 심혈관 질환, 암, 제2형 당뇨병, 알츠하이머 1) 등으로, 이러한 질병들의 발생률(incidence)은 나이가 들면서 기하 급수적으로 증가 2) 하며 전 세계에서 매일 10 만 명이 노화 관련 질병으로 사망한다 3). 이러한 노화 관련 질병들은 전세계적으로 추세인 고령화의 주된 문제로서 인류의 건강과 미래를 위해 반드시 극복해야 할 최우선 과제다.
References
  • 1). MacNee, William, Roberto A. Robinovich, and Gourab Choudhury. “Aging and the border between health and disease.” (2014)
  • 2). Belikov, Aleksey V. "Age-related diseases as vicious cycles." Ageing Research Reviews 49 (2019)
  • 3). De Grey, Aubrey DNJ. "Life span extension research and public debate: societal considerations." Studies in Ethics, Law, and Technology 1.1 (2007)

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세포외기질 (ECM)의 역할
  • ECM (Extracelluar Matrix)은 콜라겐, 히알루론산과 같은 다양한 구조성 고분자 성분들(structural components)로 복잡하게 이루어져 있으며, 세포표면에 고정 수용체(anchor receptor)로서 존재하는 인테그린, CD44 등과의 결합을 통해, 세포내 골격계(cytoskeletal system)와 긴밀히 연결되어 기계적-화학적 신호를 전달함으로써 소통한다
  • 외부 자극에 의해 ECM 성분의 정성·정량적 변화가 초래되고 이에 따른 세포의 구조적 환경 변화는 세포와의 상호 기계적·화학적 소통을 통한 신호전달계의 변화로 이어져 세포 본래의 기능과 항상성이 변화함으로써 결국 질병이 발생한다
ECM의 구조
ECM과 세포의 Mechanochemical Crosstalk

Reference. J. Glaucoma. Biology of the Extracellular Matrix: An Overview (2015)

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HAPLN1
병체결합 혈액교환 마우스 모델의 젊은 쥐와 결합된 늙은 쥐의 피부가 젊어지는 (진피조직의 재생) 현상과 지표 변화 확인
Old & Young Mouse
개체결합 실험 모델

Old & Young 개체 간
혈액교환 시스템 (Heterochronic parabiosis) 구축

개체 간 혈액 교차 순환 확인
Flow cytometry plots depicting GFP (Green fluorescent protein) expression by PBMC (peripheral blood mononuclear cells) isolated from old mice (A), young GFP-Transgenic (Tg) mice (B), old mice joined with young GFP-Tg mice (C) and young GFP-Tg mice joined with old mice (D)
혈액교환 마우스의
피부 변화

Old 개체의 피부에서
진피조직이 재생되는 현상 확인

병체결합 혈액교환 마우스 모델의 각 개체 혈중 단백질 분석 결과, 노화 피부 개선 지표들의 변화에 기여할 수 있는 세포외기질 단백질, 하플1 (HAPLN1)을 발견

분석 방법: Aptamer-based Proteomic Analysis를 통해
인체 내 혈액, 특정 세포, 조직, 기관 등에 분포하는 단백질군의 초극미량 정성·정량 분석 가능

하플1 (HAPLN1) 단백질이란?

HAPLN1 (Hyaluronan And Proteoglycan Link proteiN1)은 사람 및 동물의 혈액이나 조직 내 세포외기질 (ECM)에 널리 존재하며 고분자 다당류 히알루론산과 복합 당 단백질 프로테오글리칸을 화학양론적으로 안정하게 결합시키는 내인성 당 단백질로서 보습능, 점성능, 탄력능 등의 다양한 효과와 기능을 발휘, 외부자극으로부터 기계적·화학적·생물학적 방어 물질로서 나이가 들면서 감소하는 특성을 보인다.

(주)하플사이언스는 비동시성 병체결합 (Heterochronic Parabiosis)실험모델을 통해 노화마우스의 피부를 젊어지게 하는 체내 단백질 하플1(HAPLN1)을 동정함으로써 노화 피부의 회춘 뿐만 아니라 나이먹음에 따라 퇴화한 여러 인체조직의 재생을 촉진하는 새로운 기능을 세계 최초로 발견하였다.

재조합 정제 하플1 단백질을 늙은 마우스에 투여하면 표피와 진피 층 두께가 늘어나는 동시에 젊은 마우스에 비해 현저하게 감소한 콜라겐과 히알루론산 레벨이 다시 회복되었으며, 흥미롭게도 수립된 마우스 탈모모델에서 베타카테닌 의존적으로 모발 생성이 현저하게 촉진하는 효능을 관찰하였다.

또한 골관절염을 유발한 양 실험 모델에서 무릎 관절강에 재조합 하플1 단백질을 투여한 경우 확연히 관절의 구조가 개선되었으며 동시에 연골 및 관절 환경이 정상화되는 효과를 확인하였으며, 렛트와 염소의 골관절염 모델에서도 유사한 개선 효능과 함께 통증 완화 효능이 관찰됨으로써 First-in-Class DMOAD (Disease-Modifying Osteoarthritis Drug) 후보약물로서의 개발 가능성을 보여 주었다.

한편, 흡연과 미세먼지 등으로 주로 고령층에서 빈번하게 발생하는 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 엘라스타아제 유도 마우스모델에서 재조합 하플1 단백질을 연무형태로 흡입 투여시킨 경우 질병 유도로 이미 파괴/손상된 폐조직이 거의 정상 수준으로 회복되었으며, COPD 환자의 손상된 폐조직을 회복시키는 효과가 확인되어, 아직 세계적으로 개발되어 있지 않은 폐조직 재생 COPD 치료 후보약물로의 개발 가능성을 보여 주었다.

마지막으로 현재 하플1 단백질을 안구건조증 동물 모델에 점안제로 투여한 경우 현재 출시한 안구건조증 제품 대비 뛰어난 효능을 보였다. 특히 인간의 눈과 유사한 안구를 가진 토끼를 사용한 안구건조증 유도 모델에서 시장에서 1위를 점하고 있는 Restasis에 대비해 뛰어난 눈물막 회복 및 각막박리 치료효과를 나타내고, 투약시 이물감 및 작열감 등의 사용시 불편함이 없는 점안제로서 미충족 의료수요를 해결할 수 새로운 안구건조증 치료제로서의 잠재력을 보여주었다.

㈜하플사이언스는 재조합 하플1 단백질의 이러한 새로운 기능들을 설명하는 작용기전을 명확히 규명하는 한편, 노화로 인해 퇴화된 여러 난치성 만성질환을 근본적으로 치료할 수 있는 First-in-Class의 혁신 단백질 신약 개발을 목표로 모든 역량을 집중하여 나가고 있다.